El primer conocimiento que se tiene de Alonso de Santa Cruz es su nombramiento como tesorero de la expedición Caboto a las Islas de las Especias, al regreso de la fallida expedición que acabó en el Río de la Plata, la Casa de Contratación le nombra cosmógrafo, concurriendo a una reunión de pilotos y cosmógrafos en la que muestra un instrumento para facilitar la
medición de la longitud en el Océano, en esta época se navegaba solo por la latitud, se calculaba la altura sobre el Ecuador en los grados del destino y se alcanzaba esta manteniendo a continuación el rumbo hacia el Este u el Oeste con dirección al destino, ayudado por la aguja de marear, la brújula, la ampolla de arena, la barquilla y la corredera de nudos, que daba la longitud recorrida con el mismo rumbo, teniendo en cuenta la deriva de corrientes y viento. En consecuencia había una investigación permanente de pilotos, cosmógrafos y cartógrafos para la determinación de la posición del barco en base a la latitud y la longitud.
Estaba designado nuestro cosmógrafo para la dar la vuelta al mundo con Magallanes, pero enterado el emperador Carlos le mandó llamar para su formación en cartografía y astronomía, junto con el que sería San Francisco de Borja, el Marqués de Llombay, en su lugar fue Alonso de Camargo para explorar lo que fue el Estrecho de Magallanes.
En 1551 dirige al Rey el libro "Astronomía" con mapas de Europa y de la mayor parte de sus países, indicando que lo intentaría concluir si su salud lo permitía.
La Armada obtuvo su principal obra " El libro de las longitudines y manera que hasta agora se ha tenido en el arte de navegar, con sus demostraciones y ejemplos, dirigido al muy alto y poderoso Señor D. Felipe II de este nombre , rey de España, por A. su S, C,su cosmógrafo mayor " Obra que se encuentra en la Biblioteca Nacional en Madrid. La escribe Santa Cruz como consecuencia de una reunión de cartógrafos, cosmógrafos y doctores de otras materias, presidida por el Marqués de Mondejar, hecha para el examen de diversos aparatos para medir la longitud y que inventó Apiano, pero con la recopilación de la reunión por parte de Alonso de Santa Cruz, divididola en siete teorías, empezando por las de Tolomeo. Siendo el primero en esta obra, que ideó y trazó las cartas magnéticas, por desgracia perdidas, que se utilizaron para medir la longitud, durante mucho tiempo, señalando lo imperfecto de las cartas de navegación planas, indicando lo necesarias que eran las esféricas que se atribuyeron a Mercator, señalando además en la obra la necesidad del conocimiento de la hora del lugar para poder calcular mejor la longitud de la posición y situarse bien en los océanos.
Santa Cruz se anticipó a los trabajos de Halley sobre el fenómeno geomagnético en más de siglo y medio.
Felipe II le ordenó que formara el " Islario General del Mundo" cuyos borradores se encuentran en el Archivo General de Indias, con explicaciones sobre las tablas de la obra, estando el manuscrito original en la Biblioteca Nacional de Viena, Andrés García de Céspedes su sucesor, intentó apoderarse de su trabajo, adjudicandoselo.
Aparte de un montón de obras y colaboraciones solicitadas por el Rey, como la que realizó informando sobre la posición de las Molucas.
Toda esta labor de cartografía, cosmología y navegación fue posible gracias a la escuela de navegantes de la Casa de Contratación de Sevilla, cuyos conocimientos y rutas de navegación no fueron conocidos hasta muchos años después, pues tanto los unos como las otras fueron secretos de estado guardados con sumo interés por el Consejo de Indias.
